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*研究概要 [#mca39658]
Under construction
''ケミカルバイオロジー上杉研究室では、以下のように人々に思ってもらえるような研究を目指している。''
~
「へぇ、そんなことが化合物で可能なのか」 「こんな化合物よく思いついたな。よく考えたな、面白いな」 「でもよくきいてみると、そんなことか。自分にもできるのではないか」
*&size(16){&color(#000080){''Create New World of Bioactive Synthetic Molecules: New ways to use, New shapes, New sizes.''};}; [#we351ce4]
%%%●%%%&color(#000080){%%%転写制御分子レンチノロール%%%};
#ref(wrenchnolol.gif,right,around,50%,Wrenchnolol)
遺伝子の発現を自在に操る小分子化合物を見つけ出すことは、化学の生物に対する挑戦の一つだろう。遺伝子の発現は、転写因子と呼ばれる一群の蛋白質によって調節されており、さまざまな転写因子の研究を以前から行ってきた[例えばScience (1997); PNAS (2002)]。それらの転写因子の一つの働きを制御する化合物を合成化合物ライブラリーから探索し、アダマノロールと名づけた[JACS (2003)]。さらにこの化合物を最適化してレンチノロールを見い出した[JACS (2004)]。レンチノロールは、核内でタンパク－タンパク相互作用を阻害して遺伝子の転写を直接制御する初めての有機化合物となった。
%%%●%%%&color(#000080){%%%小分子転写因子%%%}; レンチノロールが転写因子の構造の一部を模倣していることを理解し、その分子理解を通じて小分子転写因子の設計と合成に成功した。有機化合物で転写因子ができるということが証明された[JACS (2004); JACS (2009)]。
%%%●%%%&color(#000080){%%%クロメセプチン%%%}; 肝臓癌などの癌細胞はIGF（インスリン様成長因子）を過剰に発現して増殖することがよくある。IGFを発現している肝臓癌細胞の成長を選択的に抑える合成化合物を化合物ライブラリーから見つけ、クロメセプチン(94G6)と名づけた[JBC (2003)]。クロメセプチンの標的タンパク質を同定し作用機作を解析することで、IGFシグナルやインスリンシグナルを調節する細胞内伝達経路を発見した[Chem. Biol. (2006)]。クロメセプチンは全世界で生物研究用試薬として販売されるようになった。
%%%●%%%&color(#000080){%%%ファトスタチン%%%};&color(black){ 脂肪酸合成とコレステロール合成を阻害する合成化合物を化合物ライブラリーから見つけ、};&color(black){ファトスタチン};&color(black){(125B11)};&color(black){と名づけた};[JBC (2003); Chem. Biol. &color(black){(2009)};]&color(black){。この化合物は脂肪酸やコレステロール合成を制御する};&color(black){SREBP};&color(black){転写因子の活性化を選択的に阻害する。マウスの肝臓中でもこの化合物は};&color(black){SREBP};&color(black){の活性化を阻害し、脂肪合成を阻害することが分かった。};
%%%●%%%&color(#000080){%%%釣竿法%%%};&color(black){ };生命現象を解明するために、生理活性小分子化合物はさまざまな形で利用されてきた。その中で最も直接的な利用法は、化合物の標的タンパク質を精製・同定することだろう。しかし、標的タンパク質の生化学的精製は困難を極める作業であり、その成功率は低い。我々は標的タンパク質精製を効率化する「釣り竿法」を考案した[JACS (2007)]。我々の研究室では、釣竿法を利用して抗炎症薬インドメタシン類の副作用の標的たんぱく質[JACS (2007)]、ファトスタチンの標的たんぱく質[Chem. Biol. &color(black){(2009)};]、海洋天然物オーリライドの標的たんぱく質[Chem. Biol. &color(black){(2011)};]を同定した。この方法は製薬会社５社で創薬研究にも利用されている。
%%%●%%%&color(#000080){%%%アドへサミン%%%};&color(black){ };化合物ライブラリーのスクリーニングによって、ヒト培養細胞の接着と増殖を促進する小分子化合物を発見した[Chem. Biol. (2009)]。アドヘサミンと名付けたこの化合物は、細胞表面のヘパラン硫酸に結合して、生理的な細胞接着や増殖を亢進している。アドヘサミンは生理的な細胞接着を誘発する初めての非ペプチド性合成化合物となった。細胞治療を助ける化合物として期待されている。
%%%●%%%&color(#000080){%%%ミトコンドリア表面プローブ%%%};&color(black){ };化合物ライブラリーのスクリーニングによって、ミトコンドリア表面を選択的に染色する蛍光物質を発見した[Angew. Chem. (2011)]。この合成蛍光化合物は、細胞内に入り、細胞内で環化反応を起こしてミトコンドリア表面を染める。細胞研究の試薬として期待されている。
